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Prädiktivmedizin mittels Zytomik

Frühere: Zellbiochemiegruppe
external link Max-Planck-Institut für Biochemie, Martinsried

Individualisierte Vorhersagen von Krankheitsverläufen
(Evidenz basierte Medizin auf Zellniveau)
1. Zielsetzung und Potential

1.1 Medikamente werden typischerweise nach bester Gruppen(Kohorten)wirksamkeit entwickelt und in der Therapiephase bei ähnlichen Patientengruppen eingesetzt. Bei einem gewissen Prozentsatz von Patienten kann ein Medikament wirkungslos bleiben oder unerwünschte Nebenwirkungen (adverse drug reactions (ADR)) hervorrufen trotz insgesamt verbesserter Prognose (=Gruppenzukunft) der gesamten Patientengruppe, was suboptimal ist. Richtige Vorhersagen über die Reaktivität des Einzelpatienten vor Therapiebeginn sind deshalb ein vorrangiges Ziel der Prädiktivmedizin (prädiktive Medizin) mittels Zytomik. Individualisierte Vorhersagen des weiteren Krankheitsverlaufs können die gesamttherapeutische Wirksamkeit von Medikamenten erhöhen, dem "primum nil nocere" Prinzip der Medizin und dem Patientenwunsch besser entsprechen, individualisiert d.h. durch eine für den Einzellfall optimierte Therapie von einer Krankheit geheilt zu werden.

1.2 Prädiktivmedizin mittels Zytomik (molekulare Zellsystemanalyse) (Abb.1) strebt eine >95% oder höhere Richtigkeit der Vorhersage des Therapie abhängigen Krankheitsverlauf durch differenzielle Datenmuster-Klassifizierung (prädiktive Differenzialmuster, prädiktive Differenzialklassifikation) molekularer Zellphänotypen beim Einzelpatienten an. Sie werden mittels zytometrischer oder anderer Messung bestimmt. Zellen sind die elementaren Funktionseinheiten von Zellsystemen (Zytome), Organen und Organismen. Krankheiten entstehen durch molekulare Veränderungen in Zellen, was für die frühe Entdeckung von Krankheiten bedeutet, Zellen wissen es immer zuerst. Dies unterstreicht die Bedeutung der zytometrischen Analyse molekularer Zellphänotypen, die sich durch Genotyp- und Expositionseinflüsse verändern können. Falls keine krankheitsinduzierenden Zellen gewonnen werden können, besteht die Möglichkeit, Reaktionszeichen immunologischer Indikatorzellen, wie die zelluläre oder humorale Antwort von Lympho-/Monozyten oder die Granulozytenaktivierung in Blutproben bzw. in anderen Körperflssigkeiten zu messen.

Ähnliche Krankheitszustände können durch hohe genotypische Empfindlichkeit bei niedriger Exposition oder durch niedrige genotypische Empfindlichkeit bei hoher Exposition entstehen. Die hohe genotypische Diversität des Menschen bei einer vergleichsweise geringen Anzahl möglicher Krankheiten unterstreicht das Potential molekularer Zellphänotypen als diagnostische Therapie leitende und prädiktive Indikatoren für den weiteren Krankheitsverlauf. Deshalb mag es vielversprechender sein, molekulare Zellphänotypen therapeutisch zu beeinflussen als Patienten entsprechend ihres individuellen Genotyps zu behandeln, um die Anzahl möglicher Therapien zu reduzieren.

Prädiktivmedizin (prädiktive Medizin)
  mittels Zytomik, Zytometrie als Zugang zur Zellsystemanalyse Abb.1 Systemzytometrie und Zellsystembiologie

1.3 Differenzielle Klassifizierungsmasken entstehen durch die iterative Anreicherung der diskriminantesten Parameter der anfänglichen Tripelmatrixmuster aller Patientenmesswerte. Der Optimierungsprozess ergibt Krankheits- und Patientenklassifizierungsmasken (jeweils rechte Tabellenspalte). Diese stellen direkte oder indirekte molekulare Äquivalente von Krankheitsprozessen dar. Solche Klassifizierungsmasken können für kranke oder Krankheits-assoziierte Zellen untersucht werden, wie zum Beispiel Entzündungszellen für die standardisierte Klassifizierung differentieller Immunreaktionen. Die jeweiligen Datenmuster können bis zu einem gewissen Grade zwischen einzelnen Patienten variieren, wegen den von Person zu Person unterschiedlichen Kombinationen von genotypischen und Expositionseinflüssen. Das beeinflusst die Richtigkeit des robusten Klassifizierungsprozesses jedoch nicht. Die individuell optimale Therapie in stratifizierten Patientengruppen kann, bei Verfügbarkeit geeigneter Klassifizierer, im Einzelfall mittels Datenmusterklassifizierung (Datenmusteranalyse) aus mehreren grundsätzlich möglichen Therapien ermittelt werden (individualisierte Medizin bzw. personalisierte Medizin für z.B. mittels Kaplan-Meier stratifizierten Patientengruppen). Das vorgestellte Konzept der personalisierten Medizin zielt auf die verbesserte Versorgung bereits erkrankter oder gerade erkrankender Patienten ab, nicht aber auf die Ermittlung möglicher zukünftiger Krankheitsrisiken aus dem individuellen Genotyp (gläserner Mensch). Das Konzept verfügt über einen deutlich weiteren Anwendungsbereich als die Pharmakogenomik und Prädiktivmedizin mittels Genomik Konzepte der personalisierten Medizin, wenn diese auf Genotypanalyse beschränkt bleiben. Es fußt auf algorithmisch ermittelten Datenmustern, deren Ermittlung keine Statistik- oder Korrelationsauswertung (Dendrogramme) der Meßdaten erfordert

1.4 Patienten mit der Vorhersage "Verschlechterung" können unter Therapie nach einiger Zeit zu "komplikationsfreien" Patienten werden, wie z.B. in der Intensivmedizin. Die vorauseilende Erkennung von Krankheitsverschlechterung oder Besserung ergibt eine therapeutische Vorlaufzeit zum frühzeitigeren präventiven Therapiebeginn bzw. zur früheren Therapiereduzierung (Präventivmedizin, präventive Medizin).

1.5 Die therapeutische Vorlaufzeit kann die Therapieeffizienz durch Vermeidung oder Verminderung krankheitsbedingter, irreversibler Gewebeschädigungen steigern sowie unerwünschte therapeutische Nebenwirkungen vermindern. Sie kann auch dazu führen, Risikopatienten bereits vor dem Krankheitsausbruch zu identifizieren, wie etwa bei Asthma, sowie infektiösen, entzündlichen und rheumatischen Krankheiten oder bei Diabetes, was den Krankheitsausbruch verzögern und zu einer Reduzierung der Gesamtkomplikationsrate bei diesen Krankheiten als wesentliche praktische Konsequenz führen kann.

1.6 Die Richtigkeit der Vorhersage des zukünftigen Krankheitsverlaufs kann durch die Zusammenführung informativer Parameter aus verschiedenen Studien in die Krankheitsklassifizierungsmasken ("Krankheits-Signatur") von gegenwärtig üblicherweise 95% prinzipiell auf 99% oder höher gesteigert werden. Die Wissensextraktion mittels Datenmusterklassifizierung ist unabhängig von mathematischen Annahmen zu den Werteverteilungen der Meßparameter, die optimale Klassifizierung wird weitestgehend ohne Risiko für eine irrtümliche Auswahl suboptimaler Datenmuster erreicht und ist vergleichseise robust gegen fehlerhafte Klassifizierungen statistischer Zufallsabweichungen D als echte Abweichungen.

1.7 Die zweistufige Forschungsstrategie besteht aus einer i) Hypothesen-gesteuerten Messparameterauswahl zur Erstellung differentieller molekularer Zellphänotypmuster von kranken gegenüber gesunden Personen, gefolgt von der ii) hypothesenfreien Multiparameter Datenmusterklassifizierung (data mining) aller untersuchten Zellen in ihrer vollen Heterogenität. Standardisierte Klassifizierer (periodisches Zellsystem) werden mittels Patientenreferenzgruppen erstellt. Diskriminatorische Parameter aus Untersuchungen mit unterschiedlichen Hypothesen (deduktiver Zugang) werden kombiniert und klassifiziert, um Parameter anzureichern (induktiver Zugang) die auf molekulare Krankheitsprozesse hinweisen, die, mangels Vorwissen, gegenwärtig für die Hypothesenbildung unzugängich sind.
Das Ziel des Konzepts ist die Identifizierung Krankheits-assoziierter molekularer Brennpunkte. Diese Daten-gesteuerte molekulare top-down Analyse zellulärer und anderer Parameter ist in der Anfangsphase vergleichsweise unabhängig vom detaillierten Vorwissen zur letzlichen molekularen Krankheitsursache. Insbesondere ist es nicht erforderlich, zuerst die molekularen Effekte Hypothesen gesteuerter Störungen zellulärer Modellsysteme zu kennen, um genügend Vorwissen über krankheitsbetroffene Stoffwechselwege als Voraussetzung für das Studium spezifischer Krankheitsprozesse anzusammeln, wie im vom Gen zur Zelle gerichteten bottom-up Konzept der Systembiologie. Im Gegensatz dazu werden beim Konzept-basierten Forschungzugang, wie z.B. der molekularen Zytomforschung, differenzielle molekulare Krankheitsmuster in Patientenzellen analysiert, wodurch der möglicherweise zeitaufwendige Umweg der Untersuchung ungeeigneter zellulärer Modellsysteme vermieden wird. Die molekulare Zytomanalyse zur Therapie-abhängigen Vorhersage der zukünftigen Krankheitsentwicklung beim Einzelpatienten hat das Potential, die Patienten-orientierte Erforschung von Krankheitsmechanismen wesentlich zu vereinfachen.

1.8 Krankheits-induzierende molekulare Stoffwechselwege können durch retrograde Molekularanalyse (reverse-engineering) der differenziellen molekularen Zellphänotypen auf Zellsystemebene näher erkundet und mathematisch modelliert werden (biomedizinische Zellsystembiologie). Hierbei ist es wahrscheinlich, daß neue Zielmoleküle und Leitstrukturen für die Medikamententwicklung gefunden werden können, da die Hypothesen-freie Datenmusterklassifizierung unbekannte molekulare Wissensräume ansprechen kann, die der Hypothesenentwicklung verborgen sind. In diesem Sinne ermöglicht die Zytomik den Zugang zur biomedizinischen Zellsystembiologie.

1.9 Das beschriebene Klassifizierungskonzept konzentriert die differentiell informativsten molekulare Zellparameter in spezifischen Krankheits-Klassifizierungsmasken, die typischerweise zwischen 5 und 30 Parameter enthalten. Es läuft demgem„ß nicht auf die Bestimmung einer immer größerer Anzahl molekularer Parameter hinaus, die häufig eher zu Interpretationsschwierigkeiten als zu mehr Klarheit im Einzelfall führen. Das Konzept reicht vom apparenten molekularen Zellphänotyp als Krankheitsäquivalent zur molekularen Kodierungsinformation auf Genomebene. Das Potential des Einzelpatienten sowie Einzelzell-gerichteten Analysekonzeptes liegt in seiner allgemeinen Anwendbarkeit auf verschiedenste Bereiche der klinischen und ambulanten Medizin. Dies wird nachfolgend durch die Ergebnisse einer Reihe kollaborativer Projekte mit Kliniken und anderen wissenschaftlichen Einrichtungen sowie im Rahmen der Europäischen Arbeitsgruppe für Klinische Zellanalyse (external link EWGCCA) für die klinische Zytomik dargestellt. Die augenscheinliche Herausforderung besteht im allgemeinen Ausbau dieses Konzeptes bis zur Patientenebene, in gemeinsamer Anstrengung von Wissenschaft, Klinik und Industrie z.B. im Rahmen der Bemühungen zur Konzeptualisierung eines Humanzytomprojektes (PPT, ref181, *external link 1, *external link 2, *external link 3, ref175, ref170, Konzepte, Definitionen, Zytomikliteratur) oder der Etablierung eines periodischen Systems der Zellen. Ein solches Zellsystem mit Stammzellen oder anderen spezifischen Zellkompartimenten als Referenz ähnelt im Namen nicht aber im Inhalt dem früher vorgeschlagenen *external link periodischen Sytem für Pflanzenzellen.


2. Individualisierte Vorhersagen des zukünftigen Krankheitsverlaufs (Medizinische Zytomik, Klinische Zytomik)
3. Nicht medizinische Datenklassifikationen
4. Zeitverlauf Konzeptentwicklung





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letzte Aufdatierung: 13.12.2017
Initialdarstellung: 15.11.2002